Tuy nhiều lý thuyết và nguyên tắc có liên quan tới nghịch lý Fermi, thứ liên quan gần nhất là phương trình Drake.

Phương trình được Tiến sĩ Frank Drake lập năm 1960, một thập kỷ sau những sự phản đối do Enrico Fermi đưa ra, trong một nỗ lực nhằm tìm kiếm một phương tiện có phương pháp để đánh giá nhiều khả năng có liên quan tới sự sống ngoài Trái Đất. Các hệ số suy đoán của phương trình: tỷ lệ thành tạo sao trong thiên hà; số lượng các ngôi sao với các hành tinh và số lượng hành tinh có thể ở được; số lượng những hành tinh đó phát triển sự sống và sự sống thông minh sau đó; và cuối cùng là tuổi thọ ước tính của những nền văn minh đó. Vấn đề cốt lõi là bốn khoản cuối cùng (số hành tinh với sự sống, tỷ lệ sự sống trở nên thông minh, tỷ lệ sự sống thông minh trở nên có thể liên lạc được, và tuổi thọ của nền văn minh đang liên lạc) hiện hoà toàn không được biết. Chúng ta chỉ có một ví dụ, nêu ra những ước tính thống kê không thể, và thậm chí ví dụ chúng ta có là đối tượng của một thành kiến loài người mạnh.

Một sự phản đối sâu hơn là hình thức đầu tiên của phương trình Drake cho rằng các nền văn minh xuất hiện sau đó mất đi trong những hệ mặt trời nguyên gốc của họ. Nếu việc thực dân hoá liên sao là có thể, thì giả định đó là vô giá trị, và các phương trình của sự vận động dân số phải được áp dụng thay thế.[12]

Phương trình Drake đã được sử dụng bởi cả những người lạc quan và bi quan với các kết quả hoàn toàn khác nhau. Tiến sĩ Carl Sagan, sử dụng những con số lạc quan, cho rằng có tới một triệu nền văn minh có thể liên lạc trong Ngân hà năm 1966, dù sau này ông cho rằng con số đó phải nhỏ hơn rất nhiều. Những người hoài nghi, như Frank Tipler, đã đưa ra những con số bi quan và kết luận rằng con số trung bình của các nền văn minh trong một thiên hà nhỏ hơn một.[13] (Lưu ý rằng, thấm chí có ít nhất một nền văn minh trong thiên hà của chúng ta, số trung bình hay số "có thể nhất" của các nền văn minh trong thiên hà của chúng ta được miêu tả bởi phương trình này vẫn có thể nhỏ hơn một. Nói cách khác, thực tế rằng có ít nhất một nền văn minh trong thiên hà của chúng ta không có nghĩa rằng điều này dường như là một kết quả. Đây là một ví dụ tuyệt vời về thành kiến loài người. Không nền văn minh nào có thể sử dụng mình để tính toán số lượng trung bình của các nền văn minh trong một thiên hà, bởi nếu không có ít nhất một nền văn minh câu hỏi không thể được đặt ra.)

Chính Frank Drake đã bình luận rằng Phương trình Drake dường như không thể giải quyết nghịch lý Fermi; thay vào đó nó chỉ là một cách tổ chức sự dốt nát của chúng ta trong chủ đề này.